Ein neuer mit Fluor-18 markierter Radioligand für die molekulare Bildgebung der Phosphodieesterase 10A im Gehirn

Die Phosphodiesterase 10A (PDE10A) terminiert die Signalübertragung der Second messenger cAMP und cGMP durch Hydrolyse und wird vorrangig in Gehirn (Striatum) und Schilddrüse exprimiert. Veränderungen der Aktivität der PDE10A werden in Zusammenhang mit Schizophrenie und Psychosen gebracht. Selektive und hirngängige PDE10A-Inhibitoren sind daher Ziel der Entwicklung hochwirksamer Therapeutika und geeigneter Diagnostika für die molekulare Bildgebung, wie unser 7-(2-[18F]Fluorethoxy)-6-methoxychinazolin-Derivat zur Visualisierung der PDE10A mit Positronen-Emissions-Tomographie (PET). Die zur Analytik erforderliche nichtradioaktive Referenzverbindung und die Ausgangsverbindungen für die 18F-Markierung wurden in Mehrstufen-Synthesen dargestellt. Für die 18F-Markierung wurde zunächst ein schneller zugängliches zweistufiges Verfahren entwickelt. Eine verbesserte Darstellung erfolgte anschließend im Einstufenverfahren über die direkte Umsetzung des entsprechenden 7-(2-Tosyloxyethyl)-Präkursors mit trägerfreiem [18F]F-. Die Markierungsausbeute betrug 42-72%, die chemische und radiochemische Reinheit ≥99% und die spezifische Aktivität 110-1110 GBq/µmol. Die zerfallskorrigierte radiochemische Ausbeute lag nach 3-4 h Gesamtsynthesedauer bei 17-40%. Als Kriterium für die Qualität der Hirnaufnahme wurde die Lipophilie des Radioliganden bei pH 7 bis 7,4 mittels HPLC und extraktiven Methoden bestimmt. Ein logD7,0-7,4  2,6 weist auf eine gute Hirnaufnahme bei ausreichend niedriger unspezifischer Bindung hin. Weiterführende Experimente sind geplant, um die Organverteilung des Radioliganden sowie Bindung in vitro und in vivo zu untersuchen.