Radionuclide binding to Cetuximab - a promising approach for the treatment of Squamous Cells/Radionuklidbindung an Cetuximab – ein vielversprechender Ansatz für die Behandlung von Plattenepithelkarzinomzellen

Fragestellung.
Zielgerichtete Therapiestrategien gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) mittels Cetuximab verbessern in Kombination mit Bestrahlung das Überleben und die lokale Tumorkontrolle bei Patienten mit Plattenepithelkarzinomen (SCC) des Kopf/Hals-Bereiches. Trotz dieses Behandlungserfolgs machen auftretende Tumorresistenzen eine weitere Optimierung dieser Therapie notwendig. In unserer Studie untersuchten wir das Überleben von SCC Zellen nach Behandlung mit einem Konjugat aus Cetuximab und dem Radionuklid Yttrium-90 ([⁹⁰Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab).
Methodik.
In vier verschiedene humane SCC Zelllinien (FaDu, SAS, UTSCC₁₄, A₄₃₁) wurden EGFR-Hemmung und nachgeschalteter Signalmoleküle mittels Western blot und die Bindung von Cetuximab an EGFR durch Fluorochrom-markiertes Cetuximab analysiert. Das Überleben nach Behandlung mit ⁹⁰Y, [⁹⁰Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab (beide ca. 5–15 MBq äquivalent zu 2–6 Gy), Cetuximab-DTPA oder Cetuximab alleine oder in Kombination mit externer Bestrahlung (Röntgenstrahlen; 200 kV, 20 mA, 1.3 Gy/min; 2–6 Gy) wurde im Koloniebildungstest bestimmt. Zusätzlich wurden Adhäsions- und gammaH₂AX-Foci-Assays durchgeführt.
Ergebnis.
Obwohl Cetuximab-Behandlung zu einer Hemmung von EGFR und nachgeschalteten Signalmolekülen führte, zeigte keine der verwendeten Zelllinien eine Strahlensensibilisierung. Fluorochrom-markiertes Cetuximab blieb zellmembranständig ohne Hinweise auf Internalisierung oder Abbau. ⁹⁰Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab verringerte das klonogene Überleben signifikant stärker und in Abhängigkeit der EGFR-Expression als alleiniges 90Y. Zellen, die mit 90Y plus externe Bestrahlung behandelt wurden, überlebten deutlich besser als Zellen nach [⁹⁰Y]Y-CHX-A´´-DTPA-Cetuximab plus externe Bestrahlung. Das klonogene Überleben konnte mit strahleninduzierten gammaH₂AX-Foci korreliert werden. Ein Einfluss von Cetuximab auf die Zelladhäsion war nicht zu verzeichnen.
Schlussfolgerung.
Unsere Daten zeigen, dass eine Verbindung aus Cetuximab und einem Radionuklid das Überleben von SCC Zellen deutlich stärker reduziert als das unkonjugierte Radionuklid oder externe Bestrahlung. Weitere In-vitro- und In-vivo-Studien sind nötig, um zu untersuchen, inwieweit derartige Konjugate in Therapiestrategien im Rahmen einer Strahlentherapie eingebunden werden können.