Festphasensynthese von selektiv mono-fluorbenzoylierten Polyaminen zur In-vivo-Adressierung von Transglutaminasen und Polyamin-Transportern

Ziel/Aim:

Transglutaminasen und Polyamin-Transporter sind interessante Targets für die funktionelle Bildgebung von Tumoren mittels PET. Zur Adressierung dieser Targets sollen Polyamin-basierte Fluor-18-Tracer Anwendung finden, in denen das Radionuklid über die 4-Fluorbenzoylgruppe (FBz) eingeführt wird. Um die dafür erforderlichen Fluor-19-Analoga zugänglich zu machen, wurde eine Festphasensynthese entwickelt, die die selektive Fluorbenzoylierung an einer Aminogruppe in verschiedenen Polyaminen (u. a. Putrescin, Spermidin, Spermin) ermöglicht. Der etablierte Syntheseweg soll auf die entsprechenden F-18-markierten Analoga übertragen werden.

Methodik/Methods:

Zur selektiven mono-Fluorbenzoylierung wurde das von Wang et al. beschriebene Synthesekonzept angewendet (1). Es beinhaltet den Aufbau des Polyamin-Gerüstes durch Festphasensynthese der entsprechenden Oxopolyamine und deren anschließende Reduktion durch BH₃/THF. Durch Einsatz von Dde und Boc als orthogonale Schutzgruppen und der Möglichkeit, mit 2-Acetyldimedon selektiv primäre Aminogruppen zu schützen, wird die selektive Fluorbenzoylierung verschiedener Aminogruppen ermöglicht.

Ergebnisse/Results:

Durch gezielte Anwendung des genannten Synthesekonzeptes konnten folgende neue Verbindungen in guten bis sehr guten Ausbeuten erhalten werden: N-FBz-Putrescin, N-FBz-Cadaverin, N¹-FBz-3-Oxospermidin, N⁸-FBz-5-Oxospermidin, N¹-FBz-3,8-Dioxospermin, N¹-FBz-Spermidin, N⁴-FBz-Spermidin, N⁸-FBz-Spermidin und N¹-FBz-Spermin. Die Identitäten der Verbindungen wurden NMR-spektroskopisch bestätigt.

Schlussfolgerungen/Conclusions:

Die Festphasensynthese mono-fluorbenzoylierter Polyamine und Oxopolyamine konnte erfolgreich etabliert werden. Durch das Vorliegen der Referenzverbindungen kann nun die Radiosynthese der Fluor-18-Analoga erfolgen, bei denen die 4-Fluorbenzoylgruppe [F-18]SFB-vermittelt angeknüpft wird. Dabei kann vermutlich analog zur Synthese der nichtradioaktiven Verbindungen vorgegangen werden.

Literatur/References:

(1) F. Wang, S. Manku, D. G. Hall, Org. Lett. 2000, 2, 1581-1583