Strategien zur Darstellung eines neuen 18F-markierten Adenosin-A2A-Rezeptorliganden zur PET-Bildgebung von Hirntumoren [1]

Ziel: Auf Grundlage einer Pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-Leitverbindung[2] wurden 21 fluorierte Derivate synthetisiert. Basierend auf den dazu ermittelten Affinitäts- und Selektivitätsdaten für den humanen Adenosin-A2A-Rezeptor wurde das potente 4-Fluorbenzyl-Derivat 1 (Ki(A2A) = 5,3 nM; Ki(A1) = 220 nM) für die 18F-Markierung zur Darstellung eines neuen potentiellen A2A Radiotracers ausgewählt. Die gewünschte Position in 1 ist jedoch nicht für eine nukleophile aromatische Substitution gegen [18F]Fluorid aktiviert, sodass die Zielstellung in der Entwicklung einer geeigneten Radiosynthese von [18F]1 besteht.

Methodik: Es wurden drei Strategien zur Radiosynthese von [18F]1 verfolgt. Ausgehend vom Trimethylammonium-Präkursor 2 erfolgte die 18F-Markierung zum [18F]Fluorbenzaldehyd [18F]3. Dieser wurde entweder direkt über eine reduktive Aminierung oder nach Reduktion und anschließender Bromierung über eine Benzylierung mit dem Pyrazolo[2,3-d]pyrimidin-Baustein 4 zu [18F]1 umgesetzt. Parallel dazu wurde die direkte 18F-Markierung des Boronsäurepinacol-Präkursors 5 bearbeitet.

Ergebnisse: Ausgehend von 2 wurde [18F]1 nach der zweistufigen Radiosynthese mit nur 1,5% radiochemischer Ausbeute in der Reaktionsmischung detektiert (Radio-HPLC). Diese konnte mittels der vierstufigen Methode auf 49% gesteigert werden. In beiden Verfahren wurde eine hohe Anzahl an 18F-Nebenprodukten nachgewiesen, welche die Isolierung von [18F]1 mittels semi-präparativer HPLC erschweren. Die direkte 18F-Markierung von 5 führte zu einer radiochemischen Ausbeute von 80-90% an [18F]1 in der Reaktionsmischung (Radio-DC/-HPLC), wobei lediglich ein 18F-Nebenprodukt (< 5%) detektiert wurde.

Schlussfolgerungen: Aufgrund dieser Ergebnisse wird ausschließlich die einstufige Strategie zur Darstellung des neuen potentiellen A2A-Radiotracers [18F]1 ausgehend von 5 weiterverfolgt. Für die geplante biologische Evaluierung (in vitro und in vivo) werden derzeit geeignete Methoden zur Isolierung, Konzentration und Formulierung von [18F]1 erarbeitet.

Referenzen:

[1] Allard et al., Immunol. Cell. Biol. 2017, 95(4), 333-339
[2] Gillespie et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18, 2924-2929