Small Molecule-Radioliganden für PET-Bildgebung von PD-L1 mit Kupfer-64

Ziel: Der Programmed Cell Death Ligand 1 (PD-L1) ist auf verschiedenen Tumorentitäten überexprimiert und hemmt die Immunantwort durch Bindung an PD-1 auf T-Zellen. Immuncheckpoint-Inhibitoren können diese Blockade aufbrechen und die Immunantwort reaktivieren. Da nur ca. 30% der Patienten auf eine solche Therapie ansprechen, besteht klinisch ein dringender Bedarf an einem nicht-invasiven PET/SPECT-Radioliganden, um die Ansprechrate der Patienten auf diese Therapie abzuschätzen.[1]

Methoden: Basierend auf den Strukturen von nicht-peptidischen PD-L1-Inhibitoren, wurden sechs verschiedene Radioliganden synthetisiert und mit [64Cu]Cu2+ markiert (HZDR, 30 MeV TR-FLEX-Zyklotron). Bindungsaffinitäten wurden auf stabil hPD-L1 überexprimierenden PC3 Zellen bestimmt. In vivo wurden qualitative PET/CT-Bilder (nanoSCAN PET/CT, Mediso) an NMRI-FoxN1-Nacktmäusen mit PC3-hPD-L1- und mock-Tumoren aufgenommen.

Ergebnisse:

Zwei PD-L1-Inhibitoren wurden synthetisch mit stark wasserlöslichen Säuregruppen, hydrophilen Linkern und NODAGA modifiziert (Abb. 1a).[2] Die LogD7.4-Werte der [64Cu]Cu-Radioliganden lagen zwischen –3,17 und –4,15 und die Bindungsaffinitäten (KD) zwischen 80,5 und 532,8 nM. Abhängig von der Zahl und dem Substitutionsmuster der Sulfon- und Phosphonsäuregruppen, zeigte sich in vivo eine stark unterschiedliche Pharmakokinetik. Der Radioligand mit R1 = SO2Me, R2 = PO3H2 und n = 0 zeigte in vivo eine kurze Zirkulationszeit, renale Ausscheidung, gute Tumoraufnahme (SUVmax = 3.5) und einen deutlichen Kontrast zwischen hPD-L1- und mock-Tumor (Abb. 1b).
Schlussfolgerungen: Der PD-L1-Radioligand mit je einer Sulfon- und Phosphonsäuregruppe wies das beste pharmakokinetische Profil auf. Um die Bindungsaffinität und die Tumoraufnahme zu verbessern, wird das Leitmotiv derzeit weiter modifiziert.

Referenzen:

[1] Postow M. A., Callahan M. K., Wolchok J. D. J. Clin. Oncol. 2015, 33, 1974-1982.
[2] Stadlbauer S., Krutzek F., Kopka K. EP21212444.0, 2021.